Ana Paula Campanelli.

Evidências experimentais e clínicas apontam correlação entre a inflamação crônica e o desenvolvimento da obesidade e/ou complicações que surgem dessa patologia. Um dos fatores que podem levar ao desenvolvimento tumoral é a inflamação; quando inflamação e obesidade ocorrem simultaneamente observamos alterações mais significativas no microambiente tumoral. O aumento de colesterol no microambiente tumoral induz à exaustão funcional das células T CD8+ citotóxicas (CTLs). Sabe-se que após a imunoterapia, as células T CD8+ exaustas promovem a peroxidação lipídica das células neoplásicas e sensibilizam essas células à ferroptose via IFN#947;. Em contrapartida, a expressão de CD36, uma molécula relacionada com o transporte de ácidos graxos, aumenta a suscetibilidade das células T CD8+ à ferroptose, prejudicando assim a produção de citocinas e a atividade citotóxica destas células. A compreensão destes mecanismos, e de que forma as células T CD8+ se tornam disfuncionais neste microambiente tumoral, poderá beneficiar o desenvolvimento de imunoterapia contra o câncer. Diante da hipótese inicial de que a inflamação crônica associada à obesidade promove a progressão tumoral, o presente projeto tem como objetivo investigar o impacto da obesidade na resposta de células T CD8+ e o desenvolvimento tumoral.

A inflamação é um componente do microambiente tumoral e desempenha papel crucial na tumorigênese. Embora a evidências sugiram que a inflamação possa induzir o desenvolvimento tumoral, a comprovação desta associação ainda é necessária. Inúmeros aspectos ainda precisam ser abordados como, por exemplo, definir quais os componentes celulares e moleculares são comuns a todas as respostas inflamatórias promotoras de neoplasias, e quais são específicos para determinados tecidos e tipos de tumores. Durante o processo inflamatório relacionado ao câncer, diversas vias moleculares e celulares são ativadas e, dentre os leucócitos, estudos recentes demonstram a importância dos macrófagos neste processo. Sabe-se que dentre os fatores críticos dos mecanismos de escape tumoral, os macrófagos associados aos tumores e as células supressoras mielóides, não apenas medeiam a supressão da resposta imune, mas também promovem a metástase e conferem resistência as terapias. Modelos experimentais demonstraram que a depleção de macrófagos ou ausência de CFS-1, principal estimulador de macrófagos, resulta em lenta progressão de câncer e menor taxa de metástase, mas ainda não há estudos definitivos que tenham estabelecido como diferente subpopulações de macrófagos, tais como M1 e M2, contribuem para o processo de progressão tumoral e metástase. As citocinas desempenham um papel fundamental nas funções pró-tumorais dos macrófagos. O repertório de citocinas de macrófagos é amplo incluindo mediadores inflamatórios (por exemplo, IL-1 e TNF), citocinas anti-inflamatórias (TGF e IL-10) e quimiocinas, que são expressas de forma diferencial dependendo do estado de ativação da célula. Assim, as estratégias para modular os mecanismos e efeitos destas populações de células podem oferecer grande potencial terapêutico. Baseado no exposto, a hipótese a ser testada é se os fatores derivados de monócitos/macrófagos poderia interferir nos mecanismos que regulam a resposta imune anti-tumoral e, consequentemente, promover a progressão neoplásica e o desenvolvimento de metástase

Inflamação crônica gerada por estímulos inflamatórios persistentes pode estar relacionada com o desenvolvimento e progressão de diferentes tipos de tumores. Em quadros de inflamação crônica há a geração e secreção constante de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Os sinais gerados por diferentes estímulos (sinais de perigo) induzem a produção de IL-1β e IL-18, sabe-se que a produção destas citocinas é induzida a partir da ativação de uma estrutura intracelular conhecida como inflamassoma. O envolvimento de inflamassoma no desenvolvimento e progresso do carcinoma espinoceular não está estabelecido. Desta forma, este trabalho tem o objetivo de analisar o papel do inflamassoma, e a consequente produção de IL-1β e IL-18, no estabelecimento e progressão de carcinoma espinocelular induzido quimicamente em camundongos.

A população de células T reguladoras apresenta importante papel no controle da resposta imune a auto-antígenos e contribuem para a tolerância periférica. Dados recentes têm evidenciado que os mecanismos de tolerância periférica, mediados por células T reguladoras, também impedem uma resposta imune anti-tumoral eficaz, mesmo em condições nas quais os antígenos tumorais possam ser reconhecidos. Apesar dos avanços no conhecimento sobre a fisiologia das células T reguladoras, o exato mecanismo pelo qual estas exercem sua função supressora ainda é pouco conhecido, bem como o seu envolvimento na progressão de uma lesão cancerizável para uma neoplasia propriamente dita. Baseado no exposto, e tendo como modelo de estudo a queilite actínica e o carcinoma espinocelular de lábio, o presente estudo pretende avaliar o papel de células T reguladoras na progressão de lesões tumorais da cavidade oral.